Čo je CAR-T (T-bunka chimérického antigénneho receptora)?
Najprv sa pozrime na ľudský imunitný systém.
Imunitný systém sa skladá zo siete buniek, tkanív a orgánov, ktoré spolupracujúchrániť telo.Jednou z dôležitých buniek sú biele krvinky, tiež nazývané leukocyty,ktoré existujú v dvoch základných typoch, ktoré sa spájajú, aby vyhľadávali a ničili organizmy spôsobujúce choroby resplátok.
Dva základné typy leukocytov sú:
Fagocyty, bunky, ktoré žuvajú napadajúce organizmy.
Lymfocyty, bunky, ktoré umožňujú telu zapamätať si a rozpoznať predchádzajúcich votrelcov a pomôcťtelo ich zničí.
Za fagocyty sa považuje množstvo rôznych buniek.Najbežnejším typom je neutrofil,ktorý primárne bojuje proti baktériám.Ak sa lekári obávajú bakteriálnej infekcie, môžu sa objednaťkrvný test, aby sa zistilo, či má pacient zvýšený počet neutrofilov vyvolaných infekciou.
Iné typy fagocytov majú svoje vlastné úlohy, aby sa uistili, že telo primerane reagujena konkrétny typ votrelca.
Dva druhy lymfocytov sú B lymfocyty a T lymfocyty.Lymfocyty začínajúv kostnej dreni a buď tam ostanú a dozrievajú na B bunky, alebo odchádzajú do týmusužľazy, kde dozrievajú na T bunky.B lymfocyty a T lymfocyty majú oddelenéfunkcie: B lymfocyty sú ako vojenský spravodajský systém tela, ktorý hľadá svojeciele a posielanie obrany, aby sa na ne zamerala.T bunky sú ako vojaci, ktorí ničiaútočníkov, ktorých spravodajský systém identifikoval.
Technológia chimérického antigénneho receptora (CAR) T buniek: je druh adoptívnej bunkyimunoterapia (ACI).T bunka pacienta exprimuje CAR prostredníctvom genetickej rekonštrukcietechnológia, vďaka ktorej sú efektorové T bunky cielenejšie, smrteľnejšie a perzistentnejšiekonvenčné imunitné bunky a môžu prekonať lokálne imunosupresívne mikroprostredienádor a narušiť imunitnú toleranciu hostiteľa.Ide o špecifickú protinádorovú terapiu imunitných buniek.
Princípom CART je vybrať „normálnu verziu“ pacientových vlastných imunitných T bunieka pokračovať v génovom inžinierstve, zostaviť in vitro pre nádorovo špecifické ciele veľkých rozmerovprotipechotná zbraň "chimerický antigénový receptor (CAR)" a potom infúzia zmenených T buniekspäť do tela pacienta, nové modifikované bunkové receptory budú ako inštalácia radarového systému,ktorý je schopný viesť T bunky, lokalizovať a ničiť rakovinové bunky.
Výhoda CART na BPIH
Kvôli rozdielom v štruktúre intracelulárnej signálnej domény vyvinul CAR štyrigenerácie.Používame najnovšiu generáciu CART.
1stgenerácia: Existovala len jedna vnútrobunková signálna zložka a inhibícia nádoruefekt bol slabý.
2ndgenerácia: Pridaná kostimulačná molekula na základe prvej generácie aschopnosť T buniek zabíjať nádory sa zlepšila.
3rdgenerácia: Na základe druhej generácie CAR, schopnosti T buniek inhibovať nádorproliferácia a podpora apoptózy sa výrazne zlepšila.
4thgenerácie: CAR-T bunky sa môžu podieľať na odstraňovaní populácie nádorových buniekaktivácia downstream transkripčného faktora NFAT na indukciu interleukínu-12 po CARrozpoznáva cieľový antigén.
| generácie | Stimulácia Faktor | Funkcia |
| 1st | CD36 | Špecifická aktivácia T buniek, cytotoxická T bunka, ale nemohla sa množiť a prežívať v tele. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Pridajte kostimulátor, zlepšite bunkovú toxicitu, obmedzenú schopnosť proliferácie. |
| 3rd | CD36+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Pridajte 2 kostimulátory, zlepšiteschopnosť proliferácie a toxicita. |
| 4th | Samovražedný gén/Amored CAR-T (12IL) Choď CAR-T | Integrujte samovražedný gén, exprimujte imunitný faktor a ďalšie presné kontrolné opatrenia. |
Postup liečby
1) Izolácia bielych krviniek: T bunky pacienta sú izolované z periférnej krvi.
2) Aktivácia T buniek: magnetické guľôčky (umelé dendritické bunky) potiahnuté protilátkamiPoužíva sa na aktiváciu T buniek.
3) Transfekcia: T bunky sú geneticky upravené tak, aby exprimovali CAR in vitro.
4) Amplifikácia: Geneticky modifikované T bunky sa amplifikujú in vitro.
5) Chemoterapia: Pacient je pred reinfúziou T buniek predbežne liečený chemoterapiou.
6) Opätovná infúzia: Geneticky modifikované T bunky sa infúzia späť do pacienta.
Indikácie
Indikácie pre CAR-T
Dýchací systém: Rakovina pľúc (malobunkový karcinóm, spinocelulárny karcinóm,adenokarcinóm), rakovina nosohltanu atď.
Tráviaci systém: rakovina pečene, žalúdka a hrubého čreva atď.
Močový systém: Karcinóm obličiek a nadobličiek a metastatický karcinóm atď.
Krvný systém: Akútna a chronická lymfoblastická leukémia (T lymfómvylúčené) atď.
Iná rakovina: Malígny melanóm, rakovina prsníka, prostaty a jazyka atď.
Chirurgický zákrok na odstránenie primárnej lézie, ale imunita je nízka a zotavenie je pomalé.
Nádory s rozsiahlymi metastázami, ktoré nemohli pokračovať v operácii.
Vedľajší účinok chemoterapie a rádioterapie je veľký alebo necitlivý na chemoterapiu a rádioterapiu.
Zabráňte recidíve nádoru po operácii, chemoterapii a rádioterapii.
Výhody
1) CAR T bunky sú vysoko cielené a dokážu účinnejšie zabíjať nádorové bunky s antigénovou špecifickosťou.
2) Terapia CAR-T bunkami vyžaduje menej času.CAR T vyžaduje najkratší čas na kultiváciu T buniek, pretože vyžaduje menej buniek pri rovnakom liečebnom účinku.Cyklus kultivácie in vitro možno skrátiť na 2 týždne, čo značne skrátilo čakaciu dobu.
3) CAR dokáže rozpoznať nielen peptidové antigény, ale aj cukrové a lipidové antigény, čím sa rozširuje cieľový rozsah nádorových antigénov.Terapia CAR T tiež nie je obmedzená proteínovými antigénmi nádorových buniek.CAR T môže použiť cukorné a lipidové neproteínové antigény nádorových buniek na identifikáciu antigénov vo viacerých rozmeroch.
4) CAR-T má určitú širokospektrálnu reprodukovateľnosť.Pretože určité miesta sú exprimované vo viacerých nádorových bunkách, ako je EGFR, gén CAR pre tento antigén môže byť široko používaný, akonáhle je skonštruovaný.
5) CAR T bunky majú funkciu imunitnej pamäte a dokážu v tele prežiť dlhú dobu.Má veľký klinický význam na prevenciu recidívy nádoru.