Čo je CAR-T (chimerický antigénový receptor T-bunky)?
Najprv sa pozrime na ľudský imunitný systém.
Imunitný systém sa skladá zo siete buniek, tkanív a orgánov, ktoré spolupracujú, abychrániť telo. Jednou z dôležitých buniek sú biele krvinky, nazývané aj leukocyty,ktoré sa dodávajú v dvoch základných typoch a ktoré sa kombinujú, aby vyhľadávali a ničili organizmy spôsobujúce choroby alebolátky.
Dva základné typy leukocytov sú:
Fagocyty, bunky, ktoré rozkladajú napádajúce organizmy.
Lymfocyty, bunky, ktoré umožňujú telu zapamätať si a rozpoznať predchádzajúcich votrelcov a pomôcťtelo ich zničí.
Za fagocyty sa považuje množstvo rôznych buniek. Najbežnejším typom je neutrofil,ktorý primárne bojuje proti baktériám. Ak sa lekári obávajú bakteriálnej infekcie, môžu predpísaťkrvný test na zistenie, či má pacient zvýšený počet neutrofilov vyvolaný infekciou.
Iné typy fagocytov majú svoju vlastnú úlohu zabezpečiť, aby telo reagovalo primerane.pre konkrétny typ votrelca.
Dva druhy lymfocytov sú B lymfocyty a T lymfocyty. Lymfocyty začínajúv kostnej dreni a buď tam zostanú a dozrejú na B bunky, alebo odídu do týmusužľazu, kde dozrievajú na T bunky. B lymfocyty a T lymfocyty majú oddelenéfunkcie: B lymfocyty sú ako systém vojenskej inteligencie tela, ktorý hľadá svojeciele a posielaním obranných mechanizmov, aby sa na ne zamerali. T-bunky sú ako vojaci, ničiaútočníkov, ktorých spravodajský systém identifikoval.
Technológia chimérických antigénových receptorov (CAR) T buniek: je druh adoptívnej bunkovejimunoterapia (ACI). Pacientove T bunky exprimujú CAR prostredníctvom genetickej rekonštrukcie.technológia, vďaka ktorej sú efektorové T bunky cielenejšie, smrteľnejšie a perzistentnejšie akokonvenčné imunitné bunky a dokážu prekonať lokálne imunosupresívne mikroprostredienádor a narušiť toleranciu imunitného systému hostiteľa. Ide o špecifickú protinádorovú terapiu zameranú na imunitné bunky.
Princípom CART je odstránenie „normálnej verzie“ pacientových vlastných imunitných T buniek.a pokračovať v génovom inžinierstve, zostaviť in vitro pre nádorovo špecifické ciele veľkýchprotipechotná zbraň „chimérický antigénový receptor (CAR)“ a potom infúziu zmenených T buniekspäť do tela pacienta, nové modifikované bunkové receptory budú ako inštalácia radarového systému,ktorý je schopný viesť T-bunky k lokalizácii a zničeniu rakovinových buniek.
Výhoda CART v BPIH
Vzhľadom na rozdiely v štruktúre intracelulárnej signálnej domény sa CAR vyvinul štyrigenerácie. Používame najnovšiu generáciu CART.
1stgenerácia: Existovala iba jedna intracelulárna signálna zložka a inhibícia nádoruúčinok bol slabý.
2ndgenerácia: Pridaná kostimulačná molekula na základe prvej generácie aschopnosť T buniek ničiť nádory sa zlepšila.
3rdgenerácia: Na základe druhej generácie CAR, schopnosti T buniek inhibovať nádorproliferácia a podpora apoptózy sa výrazne zlepšili.
4thgenerácia: CAR-T bunky sa môžu podieľať na odstraňovaní populácie nádorových buniekaktivácia transkripčného faktora NFAT v smere toku signálnej dráhy na indukciu interleukínu-12 po CARrozpoznáva cieľový antigén.
| Generácia | Stimulácia Faktor | Funkcia |
| 1st | CD3ζ | Špecifická aktivácia T buniek, cytotoxické T bunky, ale nedokážu sa proliferovať a prežiť v tele. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Pridajte kostimulátor, zlepšite bunkovú toxicitu, obmedzte schopnosť proliferácie. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Pridajte 2 kostimulátory, vylepšiteproliferačná schopnosť a toxicita. |
| 4th | Gén samovraždy/Zamilovaný CAR-T (12IL) Prejsť na CAR-T | Integrujte samovražedný gén, expresný imunitný faktor a ďalšie presné kontrolné opatrenia. |
Postup liečby
1) Izolácia bielych krviniek: Pacientove T bunky sa izolujú z periférnej krvi.
2) Aktivácia T buniek: magnetické guľôčky (umelé dendritické bunky) potiahnuté protilátkamipoužíva sa na aktiváciu T buniek.
3) Transfekcia: T bunky sú geneticky upravené tak, aby exprimovali CAR in vitro.
4) Amplifikácia: Geneticky modifikované T bunky sa amplifikujú in vitro.
5) Chemoterapia: Pacient je pred reinfúziou T buniek predliečený chemoterapiou.
6) Reinfúzia: Geneticky modifikované T bunky sa vpravujú späť do tela pacienta.
Indikácie
Indikácie pre CAR-T
Dýchací systém: Rakovina pľúc (malobunkový karcinóm, dlaždicobunkový karcinóm,adenokarcinóm), rakovina nosohltana atď.
Tráviaci systém: rakovina pečene, žalúdka a hrubého čreva a pod.
Močový systém: karcinóm obličiek a nadobličiek a metastatický karcinóm atď.
Krvný systém: Akútna a chronická lymfoblastická leukémia (T lymfóm)vylúčené) atď.
Iné druhy rakoviny: malígny melanóm, rakovina prsníka, prostaty a jazyka atď.
Operácia na odstránenie primárnej lézie, ale imunita je nízka a zotavenie je pomalé.
Nádory s rozsiahlymi metastázami, ktoré nemohli podstúpiť chirurgický zákrok.
Vedľajší účinok chemoterapie a rádioterapie je veľký alebo necitlivý na chemoterapiu a rádioterapiu.
Zabráňte recidíve nádoru po operácii, chemoterapii a rádioterapii.
Výhody
1) CAR T bunky sú vysoko cielené a dokážu účinnejšie ničiť nádorové bunky so špecifickosťou pre antigén.
2) Terapia CAR-T bunkami vyžaduje kratší čas. CAR T vyžaduje najkratší čas na kultiváciu T buniek, pretože pri rovnakom liečebnom účinku vyžaduje menej buniek. Cyklus kultivácie in vitro sa dá skrátiť na 2 týždne, čo výrazne skrátilo čakaciu dobu.
3) CAR dokáže rozpoznávať nielen peptidové antigény, ale aj cukrové a lipidové antigény, čím rozširuje cieľový rozsah nádorových antigénov. Terapia CAR T tiež nie je obmedzená proteínovými antigénmi nádorových buniek. CAR T dokáže použiť cukrové a lipidové neproteínové antigény nádorových buniek na identifikáciu antigénov vo viacerých dimenziách.
4) CAR-T má určitú širokospektrálnu reprodukovateľnosť. Keďže určité miesta, ako napríklad EGFR, sú exprimované vo viacerých nádorových bunkách, gén CAR pre tento antigén sa môže po jeho skonštruovaní široko používať.
5) CAR T bunky majú funkciu imunitnej pamäte a môžu v tele prežiť dlhý čas. Má veľký klinický význam pre prevenciu recidívy nádoru.