Čo je CAR-T (chimerický antigénový receptor T-bunky)?
Najprv sa pozrime na ľudský imunitný systém.
Imunitný systém sa skladá zo siete buniek, tkanív a orgánov, ktoré spolupracujú na ochrane tela. Jednou z dôležitých buniek sú biele krvinky, nazývané aj leukocyty, ktoré sa delia na dva základné typy a spoločne vyhľadávajú a ničia organizmy alebo látky spôsobujúce choroby.
Dva základné typy leukocytov sú:
Ø fagocyty, bunky, ktoré rozkladajú napádajúce organizmy
Ø lymfocyty, bunky, ktoré umožňujú telu zapamätať si a rozpoznať predchádzajúcich votrelcov a pomáhajú telu ich zničiť
Za fagocyty sa považuje množstvo rôznych buniek. Najbežnejším typom sú neutrofily, ktoré primárne bojujú proti baktériám. Ak sa lekári obávajú bakteriálnej infekcie, môžu nariadiť krvný test, aby zistili, či má pacient zvýšený počet neutrofilov vyvolaný infekciou. Iné typy fagocytov majú svoju vlastnú úlohu zabezpečiť, aby telo reagovalo primerane na špecifický typ votrelca.
Dva druhy lymfocytov sú B lymfocyty a T lymfocyty. Lymfocyty vznikajú v kostnej dreni a buď tam zostávajú a dozrievajú na B bunky, alebo odchádzajú do týmusu, kde dozrievajú na T bunky. B lymfocyty a T lymfocyty majú odlišné funkcie: B lymfocyty sú ako vojenský spravodajský systém tela, hľadajú svoje ciele a vysielajú obranné sily, aby sa na ne zamerali. T bunky sú ako vojaci, ničia votrelcov, ktorých spravodajský systém identifikoval.
Imunitný systém sa skladá zo siete buniek, tkanív a orgánov, ktoré spolupracujú na ochrane tela. Jednou z dôležitých buniek sú biele krvinky, nazývané aj leukocyty, ktoré sa delia na dva základné typy a spoločne vyhľadávajú a ničia organizmy alebo látky spôsobujúce choroby.
Dva základné typy leukocytov sú:
Ø fagocyty, bunky, ktoré rozkladajú napádajúce organizmy
Ø lymfocyty, bunky, ktoré umožňujú telu zapamätať si a rozpoznať predchádzajúcich votrelcov a pomáhajú telu ich zničiť
Za fagocyty sa považuje množstvo rôznych buniek. Najbežnejším typom sú neutrofily, ktoré primárne bojujú proti baktériám. Ak sa lekári obávajú bakteriálnej infekcie, môžu nariadiť krvný test, aby zistili, či má pacient zvýšený počet neutrofilov vyvolaný infekciou. Iné typy fagocytov majú svoju vlastnú úlohu zabezpečiť, aby telo reagovalo primerane na špecifický typ votrelca.
Dva druhy lymfocytov sú B lymfocyty a T lymfocyty. Lymfocyty vznikajú v kostnej dreni a buď tam zostávajú a dozrievajú na B bunky, alebo odchádzajú do týmusu, kde dozrievajú na T bunky. B lymfocyty a T lymfocyty majú odlišné funkcie: B lymfocyty sú ako vojenský spravodajský systém tela, hľadajú svoje ciele a vysielajú obranné sily, aby sa na ne zamerali. T bunky sú ako vojaci, ničia votrelcov, ktorých spravodajský systém identifikoval.
Technológia chimérických antigénových receptorov (CAR) T buniek: je druh adoptívnej bunkovej imunoterapie (ACI). Pacientove T bunky exprimujú CAR prostredníctvom technológie genetickej rekonštrukcie, vďaka čomu sú efektorové T bunky cielenejšie, letálnejšie a perzistentnejšie ako konvenčné imunitné bunky a dokážu prekonať lokálne imunosupresívne mikroprostredie nádoru a narušiť imunitnú toleranciu hostiteľa. Ide o špecifickú protinádorovú terapiu imunitných buniek.
Princípom CART je odobrať „normálnu verziu“ pacientových vlastných imunitných T buniek a pokračovať v génovom inžinierstve, zostaviť in vitro špecifické ciele pre nádor, rozsiahlu protipechotnú zbraň „chimérický antigénny receptor (CAR)“, a potom vstreknúť zmenené T bunky späť do tela pacienta. Nové modifikované bunkové receptory budú ako inštalácia radarového systému, ktorý je schopný viesť T bunky k lokalizácii a zničeniu rakovinových buniek.
Výhoda CART v BPIH
Vzhľadom na rozdiely v štruktúre intracelulárnej signálnej domény sa CAR vyvinul v štyroch generáciách. Používame najnovšiu generáciu CART.
1sv.generácia: Bola prítomná iba jedna intracelulárna signálna zložka a inhibičný účinok na nádor bol slabý.
2ndgenerácia: Pridaním kostimulačnej molekuly na základe prvej generácie sa zlepšila schopnosť T buniek ničiť nádory.
3rdgenerácia: Na základe druhej generácie CAR sa výrazne zlepšila schopnosť T buniek inhibovať proliferáciu nádorov a podporovať apoptózu.
4thgenerácia: CAR-T bunky sa môžu podieľať na likvidácii populácie nádorových buniek aktiváciou transkripčného faktora NFAT v smere toku krvi, čím indukujú interleukín-12 po tom, čo CAR rozpozná cieľový antigén.
Postup liečby
1) Izolácia bielych krviniek: Pacientove T bunky sa izolujú z periférnej krvi;
2) Aktivácia T buniek: na aktiváciu T buniek sa používajú magnetické guľôčky (umelé dendritické bunky) potiahnuté protilátkami;
Transfekcia: T bunky sú geneticky upravené tak, aby exprimovali CAR in vitro.
3) Amplifikácia: Geneticky modifikované T bunky sa amplifikujú in vitro.
4) Chemoterapia: Pacient je pred reinfúziou T buniek predliečený chemoterapiou;
5) Reinfúzia: Geneticky modifikované T bunky sa vpravujú späť do tela pacienta.
Výhody:
1)CAR T bunky sú vysoko cielené a dokážu účinnejšie ničiť nádorové bunky so špecifickosťou pre antigén.
2)Terapia CAR-T bunkami vyžaduje kratší čas. CAR T vyžaduje najkratší čas na kultiváciu T buniek, pretože pri rovnakom liečebnom účinku vyžaduje menej buniek. Cyklus kultivácie in vitro sa dá skrátiť na 2 týždne, čo výrazne skrátilo čakaciu dobu.
3)CAR dokáže rozpoznať nielen peptidové antigény, ale aj cukrové a lipidové antigény, čím rozširuje cieľový rozsah nádorových antigénov. Terapia CAR T tiež nie je obmedzená proteínovými antigénmi nádorových buniek. CAR T dokáže použiť cukrové a lipidové neproteínové antigény nádorových buniek na identifikáciu antigénov vo viacerých dimenziách.
4)CAR-T má určitú širokospektrálnu reprodukovateľnosť. Keďže určité miesta, ako napríklad EGFR, sú exprimované vo viacerých nádorových bunkách, gén CAR pre tento antigén sa môže po jeho skonštruovaní široko používať.
5)CAR T bunky majú funkciu imunitnej pamäte a môžu v tele prežiť dlhý čas. Má veľký klinický význam pre prevenciu recidívy nádoru.