Ruský univerzitný profesor, ktorý sa blíži ku koncu sedemdesiatky, trpí pokročilým mnohopočetným myelómom. Po absolvovaní viacerých liečebných postupov a dvoch recidívach autológnej transplantácie sa v Číne dozvedel o špičkovej protirakovinovej terapii CAR-T, a tak prišiel do Číny, aby podstúpil bunkovú terapiu CAR-T, a po 13 dňoch reinfúzie bol hladko prepustený. A v najnovšom zázname z následného sledovania lekár už zaznamenal vo výsledkoch vyšetrenia stav úplnej remisie (CR).
Terapia CAR-T alebo terapia chimérickými antigénovými receptormi T buniek je významným prelomom v personalizovanej bunkovej imunoterapii rakoviny. Proces zahŕňa odber pacientových T buniek, po ktorých sa vykonajú modifikácie T buniek in vitro genetickým inžinierstvom, aby sa zvýšila ich schopnosť špecificky rozpoznávať rakovinu. Tieto modifikované T bunky (t. j. CAR-T bunky) sa potom infundujú späť pacientovi.
KQ-2003 je produkt pre terapiu CAR T-buniek s dvojitým zameraním na BCMA/CD19, ktorý využíva najnovšiu paralelnú štruktúru CAR na zvýšenie bunkovej aktivity a perzistencie a dvojitá štruktúra CAR zmierňuje únik antigénov pri terapii s jedným cieľom.
Cieľom prospektívnej štúdie iniciovanej výskumníkom (NCT04714827) v Číne je vyhodnotiť bezpečnosť, znášanlivosť a predbežnú účinnosť buniek KQ-2003 CAR-T u pacientov (pts) s relabujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom (RRMM), najmä u pacientov s extramedulárnym ochorením (EMD).
Metóda
Táto prospektívna, multicentrická, otvorená štúdia s eskaláciou dávky zahŕňa pacientov s RRMM s ≥1 predchádzajúcou líniou liečby vrátane inhibítora proteazómu (PI) a imunomodulačného lieku (IMiD) a/alebo anti-CD38. Pacienti dostávali lymfodepleciu fludarabínom (30 mg/m2/deň) a cyklofosfamidom (300 mg/m2/deň) v dňoch -5 až -3 a potom jednorazovú intravenóznu infúziu buniek KQ-2003 CAR-T (deň 0) v troch dávkových úrovniach (DL) na základe štandardného dizajnu 3+3: DL1, DL2 alebo DL3 (1,0, 2,0 alebo 3,0×106 buniek CAR+/kg). Cieľom bolo vyhodnotiť bezpečnosť, znášanlivosť, predbežnú účinnosť a farmakokinetické/farmakodynamické charakteristiky a určiť maximálnu tolerovanú dávku (MTD) a limitujúcu toxicitu dávky (DLT). Hematologická odpoveď bola hodnotená podľa kritérií IMWG a minimálnej reziduálnej choroby (MRD) pomocou prietoku novej generácie (NGF). EMD bola posúdená podľa kritérií odpovede PET na spresnenie návrhu.
Výsledky
K 25. júlu 2024 dostávalo 23 pacientov (52,2 % mužov; medián veku 64 rokov (rozsah 52 – 77)) s RRMM KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 a 9 DL3). Medián trvania sledovania bol 13,7 mesiaca (rozsah 2,1 – 35,2). Pacienti dostávali medián 5 predchádzajúcich línií liečby (rozsah 2 – 11). 91,3 % (21/23) bolo trojito refraktérnych a 26,1 % (6/23) penta-refraktérnych. 65,2 % (15/23) malo vysokorizikový/ultra vysokorizikový cytogenetický profil.
60,9 % (14/23) pacientov malo na začiatku EMD, vrátane 7 extramedulárnej extraoseálnej (EM-E), 5 extramedulárnej kostnej súvisiacej (EM-B) a 2 pacienti s oboma.
V skupine EMD nemalo 5 pacientov (5/14, 35,7 %) žiadne hematologické merateľné ukazovatele a odpoveď bola hodnotená pomocou PET-CT.
Celková miera hematologickej odpovede (ORR) bola 100,0 % (18/18), s mierou sCR/CR 88,9 % (16/18) a mierou VGPR 11,1 % (2/18). Medián času do prvej odpovede bol 1,2 mesiaca (N=18, rozsah 0,6–3,1; 22,2 % ≤ 1,0 mesiaca) a medián času do CR/sCR bol 2,7 mesiaca (N=16, rozsah 0,6–9,1; 50,0 % ≤ 3,0 mesiaca). Z 19 pacientov s hodnotiteľnou MRD bolo 100 % MRD-negatívnych (10-5) a 6-mesačná a 12-mesačná miera MRD-negatívnej bola 80,0 % (8/10) a 100,0 % (3/3).
PET ORR u pacientov s EMD bola 85,7 % (12/14), vrátane 64,3 % (9/14) úplnej metabolickej odpovede (CMR), 21,4 % (3/14) čiastočnej metabolickej odpovede (PMR) a 14,3 % (2/14) stabilizovaného metabolického ochorenia (SMD). 64,3 % (9/14) a 50,0 % (7/14) pacientov s EMD malo > 50 % a > 75 % zníženie veľkosti plazmocytómov mäkkých tkanív. U 5 pacientov s EMD bez merateľných hematologických ukazovateľov bola PET ORR 80 % (4/5) (2 CMR, 2 PMR a 1 SMD).
Medián trvania odpovede (DOR) nebol dosiahnutý (NR). Miera 6-mesačného prežitia bez progresie (PFS) a celkového prežitia (OS) bola 86,5 % (73,4 – 100) a 86,2 % (72,8 – 100), 12-mesačná miera PFS a OS bola 75,3 % (58,4 – 97,0) a 86,2 % (72,8 – 100). Medián PFS a OS bol NR.
Celkovo sa vyskytli 4 úmrtia, vrátane 2 v štúdii a hodnotených ako súvisiace s liečbou (obe závažná pneumónia) a 2 úmrtia na Parkinsonovu chorobu.
CRS a ICANS sa pozorovali u 21/23 (91,3 %, stupeň 3/4 4,3 %), respektíve u 5/23 (21,7 %, stupeň 3/4 8,7 %). Medián času do nástupu CRS bol 5 dní (rozsah 1 – 9) s mediánom trvania 4 dni (rozsah 1 – 15). Medián času do nástupu ICANS bol 10 dní (rozsah 8 – 23) s mediánom trvania 3 dni (rozsah 1 – 9). Neboli pozorované žiadne DLT.
Počet kópií CAR+ T buniek (VCN) v KQ-2003 ukázal, že medián Tmax bol 14,0, 11,5 a 9,0 dní v DL1, DL2 a DL3. Medián Cmax bol 140,6, 168,2 a 83,9 kópií/ug DNA s dlhou dobou perzistencie. Spomedzi pacientov so sledovaním 6 a 12 mesiacov malo 66,7 % (10/15) a 62,5 % (5/8) detekovateľné CAR+ T bunky v periférnej krvi.
Závery
Dvojité zacielenie BCMA/CD19 CAR-T KQ-2003 preukázalo skorú, hlbokú a trvalú odpoveď u RRMM s prijateľnou bezpečnosťou. A čo je dôležitejšie, preukázalo sľubnú účinnosť u pacientov s EMD, vrátane klinicky neliečiteľnej EM-E, čo si zaslúži ďalšie skúmanie.
V súčasnosti v Číne prebieha mnoho ďalších klinických štúdií CAR-T a hľadajú pacientov. Pre konzultácie o nových liekoch a technológiách môžete kontaktovať medzinárodné oddelenie onkologickej nemocnice v južnom regióne Pekingu.
Telefónne číslo：4008803716
E-mail：myimmnet@163.com
Referencie
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Čas uverejnenia: 26. novembra 2024